С момента основания епархии в Перудже кафедральный собор находился в разных местах. Первая церковь была воздвигнута внутри стен этрусско-римского форума и представляла собой один поперечный неф. Посвятили ее Лаврентию, дьякону и мученику, жившему в 13 веке. Затем Фра Бевиньяте в 1300 году создал проект расширения церкви, и в 1345 году был заложен первый камень нового здания. Изначальное название сооружения - кафедральный собор святого Лаврентия и святого Геркулана. Освящение собора произошло в 1587 году.
Сегодня в самом центре Перуджи расположился внушительный готический храм с довольно простым и строгим фасадом. Его линейность нарушается разве что массивным барочным порталом - произведением Валентино Караттоли (1729). Вопреки исторически сложившейся традиции, кафедральный собор Перуджи выходит не фасадной, а боковой стороной к главной площади города – площади 4 ноября со знаменитым Большим фонтаном. Именно эту сторону можно считать законченной, но лишь до уровня портала. На ней частично сохранилось древнее орнаментальное украшение внешних стен в виде геометрического узора из бело-розового мрамора, который был перенесен из кафедрального собора в Ареццо. Именно здесь находится пристроенная Лоджия ди Браччо, спроектированная Фьораванте Фьораванти из Болоньи в ренессансном стиле. Лоджия прежде была частью Палаццо дель Подеста, который был сожжен в 1534 году. Под лоджией можно увидеть остатки стен времен Римской Империи, фундамент древней колокольни и «Камень Правосудия» с надписью 1264 года о списании всех народных долгов. У боковой стены собора находится бронзовая статуя папы Юлия III, выполненная Винченцо Данти в 1555 году. Папа был удостоен народной любви благодаря возвращению местных судебных ведомств, ранее упраздненных Павлом III. Стена также привлекает внимание деревянным распятием 1540 года работы Полидоро Чибурри и порталом, спроектированным Галеаццо Алесси в 1568 году, а также кафедрой из античных фрагментов и пестрящей мозаики в декоративном средневековом стиле «косматеско» (от фамилии семьи мраморщиков Космати, 12 – 13 века). Именно с этой кафедры читал проповеди святой Бернардин Сиенский в 1425 и в 1427 годах. Левее амвона святого Бернардина находятся две ниши: верхняя – в духе Возрождения, и нижняя – позднеготического стиля, принадлежащая работе Паньо ди Лаппо. Внутри нижней ниши Мадонна с Младенцем (1929).
В левом нефе находится капелла святого Иосифа, также именуемая «капеллой Священного Кольца». Раньше капелла была украшена фресками Пинтуриккьо и одной работой Перуджино – «Бракосочетание Девы Марии». Во время наполеоновской оккупации полотно было вывезено из города, и сегодня находится в музее французского города Кан. В 1825 году на ее месте было выставлено полотно французского художника Жана Батиста Викара. В капелле также находится реликварий работы Бино ди Пьетро и братьев Федерико и Чезарино ди Рошетто, считающийся шедевром ювелирного искусства итальянского Возрождения, а также предмет, давший капелле свое имя - ценнейшая реликвия 16 века «Священное Кольцо» с зеленым камнем. Кольцо было тайно вывезено из Кьюзи немецким монахом Винтером ди Магонца и подарено епископу Перуджи в 1473 году. Некоторые верующие считают его обручальным кольцом Богоматери. Этот камень выставляется только два раза в год, в сентябре и июле.
Художественный интерес в храме представляет также апсида – алтарный выступ здания - с великолепными деревянными хорами конца 15 века, которые были частично повреждены во время пожара, случившегося совсем недавно, в 1985 году.
В правом нефе находится капелла Таинства, построенная Галеаццо Алесси в 1576 году, с картиной работы Чезаре Неббиа, изображающей святую Троицу (1563). Здесь же располагаются погребальный монумент папы Мартина IV, который скончался в Перудже в 1285 году, а также мощи пап Иннокентия III и Урбана IV. Рядом - статуя конца 19 века работы Джузеппе Луккетти, посвященная самому известному епископу Перуджи Конте Джоаккино Печи, возглавлявшему епархию между 1846 и 1878 годами.
Далее находится капелла Крещения с почитаемым изображением Мадонны Милосердной, принадлежащим кисти Джанникола ди Паоло – последователю Перуджино. Правый неф заканчивается часовней святого Бернарда, которая перекрыта металлической решеткой 15 века. На ее алтаре - самое важное произведение искусства, находящееся в Дуомо, «Снятие с креста», написанное маньеристом Федерико Бароччи в 1569 году. Это полотно считается шедевром европейского искусства 16 века и является единственной работой урбинского художника, которая осталась в городе.
Позади церкви расположен внутренний дворик, неподалеку от которого находятся Музей собора и Библиотека. В музее хранятся скульптура «Пиета» Бартоломео Капорали (1486), картина «Мадонной на троне» работы Луки Синьорелли («Алтарь святого Онуфрия»), триптих работы Мео ди Гвидо начала 14 века, множество других произведений искусства.