Дворец Пикколомини, являющийся одним из самых ранних образцов ренессансной архитектуры, находится на площади Пия II, справа от Кафедрального собора.
Дворец был построен во второй половине 15 века по заказу папы Пия II в качестве личной резиденции понтифика в рамках грандиозного проекта реконструкции города и превращения его в «идеальный город». Автором проекта (1459) был Бернардо Росселлино, несомненно, черпавший вдохновение в работах своего учителя Леона Баттиста Альберти. В формах Палаццо Пикколомини отчетливо прослеживаются черты флорентийского дворца Ручеллаи, спроектированного Альберти.
Внутренний дворик палаццо, тоже имеет квадратный план, на каждой его стороне устроены три полуциркульные арки, украшенные растительными и геометрическими узорами, выполненными в технике граффито, на каменных колоннах с коринфскими капителями.
Просторные интерьеры дворца выдержаны в духе сдержанной элегантности. На втором этаже находятся личные покои, в которых жили представители нескольких поколений семьи Пикколомини. Сейчас там устроен музей. Наибольшее впечатление производят изысканно декорированные спальня, столовая и гостиная Пия II. В библиотеке хранятся редкие инкунабулы и медали.