Церковь святого духа, расположенная на одноименной площади (Piazza Santo Spirito), в 500 метрах на восток от Кампо, была построена в 1498 году на месте более ранней храмовой постройки на средства сиенского правителя Пандольфо Петруччи.
Простое двускатное сооружение с четкими линиями украшает ренессансный каменный портал, выполненный Бальдассаре Перуцци по поручению епископа Джироламо Пикколомини. В центре фасада под треугольным фронтоном находится большая роза. Строительство церкви было завершено в 1504-1508 годах возведением купола, автором проекта которого считается Джакомо Коццарелли. План самой церкви разрабатывал Франческо ди Джорджо Мартини.
При входе с левой стороны открывается капелла дельи Спаньоли («Капелла испанцев»), где находятся три фрески Содомы: «Святой Себастьян», «Святой Антоний Великий» и «Святой Иаков Компостельский, победитель мавров» (1530). Здесь же находится холст Содомы с изображением святого Николая Толентинского и архангела Михаила, а также «Рождественские ясли» из цветной терракоты работы Амброджо делла Роббиа (1509).
Во второй капелле находится деревянная статуя святого Винченцо Феррери работы Джакомо Коццарелли. В третьей капелле представлено «Коронование Богоматери» Беккафуми, в четвертой – в алтаре «Святой Гиацинт» Франческо Ванни, и на стенах «Житие святого Гиацинта» работы Вентуры Салимбени (конец 16 века).
По сторонам от главного алтаря на пилястрах Рутилио Манетти изобразил четырех святых (1608), в конхе апсиды находится фреска «Троица» работы Джузеппе Назини.
В третьей капелле справа находятся: в алтаре «Коронование Богоматери» Джироламо дель Паккиа; две деревянные скульптуры Мадонны и святого Иеронима, долгое время приписываемые Амброджо делла Роббиа; деревянное распятие Сано ди Пьетро и «Мадонна с младенцем» Андреа Ванни. «Вознесение со святым Франциском и святой Екатериной» в первой капелле приписывается Маттео Балдуччи и датируется 1509 годом.
В древнем монастыре, расположенном по соседству с церковью, с 1883 года располагается окружная тюрьма.