Церковь святого Сикста находится на одноименной улице (Via San Sisto), примерно в 600 метрах к северо-западу от Дуомо. Она была построена в 1499-1511 годах по проекту Алессио Трамелло на месте бенедиктинской церкви 9 века.
Церковь огорожена каменными стенами, вход осуществляется через классический портал 1622 года с мощными колоннами из серого гранита. Фасад церкви, завершенный в 1591 году, поделен на три яруса выступающими карнизами и увенчан треугольным фронтоном. Нижний ярус расчленен ионическими полуколоннами, средний – пилястрами с маскаронами на месте капителей. В нишах установлены статуи святого Сикста, святого Бенедикта и святого Германа, а также бюсты святой Варвары и святой Мартины.
В церкви находится множество живописных работ художников 16-18 веков. В капеллах, расположенных с правой стороны от входа, находятся: в первой капелле «Святой Бенедикт и святой Мавр принимают царя Тотилу» Джервазио Гатти (1585); в третьей капелле «Богоматерь со святыми» Себастьяно Новелли (1530); в четвертой капелле «Богоматерь со святыми» Камилло Прокаччини (1610). В апсиде трансепта находится «Мученичество святой Варвары» Якопо Пальмы младшего (1598). С левой стороны от входа представлены: во второй капелле «Святой Иероним с ангелом» Джузеппе Нуволоне (17 век), «Поклонение пастухов» и «Вознесение Христа» Антонио Кампи (1570); в четвертой капелле – «Иоанн Креститель» Алессандро Маццола Бедоли (1587). В апсиде трансепта – надгробие Маргариты Австрийской, выполненное по проекту Симоне Москино в 16-17 веках его учениками.
Монохромный серый фресковый фриз на голубом фоне с ветхозаветными сценами был выполнен в 1517 году Бернардо Дзаккетти, который помогал Микеланджело в работе над росписью Сикстинской капеллы.
Особый интерес представляют резные деревянные хоры работы Памбьянко да Колорно и Бартоломео да Буссето (1512-1514). Хоры украшает работа Прокаччини «Избиение младенцев» (1604-1605).
В алтаре изначально находилась знаменитая работа Рафаэля «Сикстинская Мадонна», написанная мастером в 1512 – 1513 годах специально для этой церкви. В 17 веке она была помещена в пышную барочную раму, изготовленную Джованни Сатти. В 1754 году полотно Рафаэля было продано Августу III Саксонскому, сейчас на его месте находится копия середины 18 века, выполненная художником Пьер Антонио Авандзини.
