Церковь святого Сикста, расположенная на площади Piazza San Sisto, примерно в 500 метрах к востоку от Кафедрального собора, является одной из самых древних церквей Витербо. Первые упоминания о ней относятся к 1068 году. В последующие века церковь святого Сикста получает всевозможные привилегии, став самой главной и богатой церковью города. Церкви даруется право совершать таинство крещения, предоставленное немногим церквям.
На протяжении веков (в большей мере в 12-13 веках) церковь многократно реконструировалась и достраивалась. Последняя реставрация проводилась в послевоенные годы после разрушительных бомбардировок 1944 года. Тогда церкви попытались придать первоначальный облик, убрав архитектурные элементы, появившиеся после 14 века.
Два ряда колонн делят внутреннее пространство церкви на три нефа. Пресвитерий довольно сильно приподнят из-за находящейся под ним крипты. Среди находящихся в церкви произведений следует отметить следующие:
* Древнеримский алтарь с барельефами с изображениями виноградных лоз и вакханок, который использовался служителями церкви в качестве купели;
* Главный алтарь, составленный из скульптурных фрагментов 4-5 веков;
* Единственный находящийся в церкви холст, принадлежащий кисти флорентийского художника Нери ди Биччи, «Мадонна с младенцем и святыми» (1457);
* Две дарохранительницы 15 века.