Университет и колледж Сан Ильдефонсо в Алькале-де-Энарес находится в минуте ходьбы от площади Сервантеса. Он был основан в 1499 году кардиналом Сиснеросом на основе высшей школы, которая существовала в Алькале с 20 мая 1293 года по приказу короля Кастилии и Леона Санчо IV Смелого (или Кастильского). Он предоставил право на создание школы толедскому епископу Гарсия Гудьелю. Классы этой школы стали частью нового университета Сиснероса.
Процесс скупки земель под университет начался задолго до его строительства. Автором буллы о создании Университета и колледжа Сан Ильдефонсо был Папа Александр VI, который позволил кардиналу Сиснеросу основать университет и обеспечить его всем необходимым. Занятия в университете начались лишь 18 октября 1508 года. В 1513 году по приглашению Сиснероса кафедру риторики возглавил испанский филолог, историк, педагог и поэт Антонио де Небриха (создавший первое описание грамматики испанского языка).
В 16-17 веках университет превратился в один из главных центров европейского высшего образования. Первыми дисциплинами, изучавшимися в университете, были грамматика, теология, каноническое право и искусство. В 18 веке в университете Алькалы обучался испанский писатель и общественный деятель Гаспар Мельчор де Ховельянос. В этом же веке в стенах университета получает докторскую степень по философии Мария Исидра де Гусман и де ла Серда, первая женщина в Европе, ставшая обладательницей подобной степени.
В 1836 году университет в Алькале был закрыт, а его архивы переехали в Мадрид, где был основан Центральный Университет (Universidad Central de Madrid). В 1969 году его переименовали в Мадридский Университет Комлутенсе (от римского названия Алькалы – Комплутум). После переезда университета в Мадрид университетские здания в Алькале были распроданы частным владельцам, первым из которых был купец Хоакин Алькобер. Он решил частично разрушить университет и колледж Сан Ильдефонсо, чтобы разместить там рассадник гусениц-шелкопрядов и ткацкий станок. Вторым владельцем университетских помещений стал Хавьер де Кинто (крупный политик и меценат), который увёз из Алькалы большую часть произведений искусства, украшавших университет.
В 1850 году в Архиепископском дворце состоялось собрание по вопросу разрушения университета и колледжа Сан Ильдефонсо, в котором принимали участие представители различных слоёв населения. Возмущённые возможным разрушением университета, который по праву считался частью истории Алькалы, участники собрания решили создать общество по сохранению и защите исторического наследия города под названием «Общество Совладельцев». На сегодняшний день это общество является одним из законных владельцев большей части зданий, которые первоначально были частью университета (так называемое Университетское Яблоко) и в настоящий момент арендуются Университетом Алькалы.
В 1975 году в Алькале было открыто несколько факультетов, относящихся к Мадридскому Университету Комплутенсе. Два года спустя на основе этих факультетов был воссоздан и сам университет Алькалы-де-Энарес.
В прежние времена здесь обучались такие всемирно известные личности, как драматург Лопе де Вега; поэт и прозаик Франсиско Кеведо; драматург и поэт Педро Кальдерон де ла Барка; драматург, доктор богословия, монах и официальный историограф ордена мерседариев Тирсо де Молина; основатель ордена иезуитов Игнатий Лойола и многие другие. В 1998 году Университет и колледж Сан Ильдефонсо Алькалы-де-Энарес был объявлен ЮНЕСКО Культурным Наследием Человечества.
