Построили монастырь монахи-доминиканцы, прибывшие в Саламанку, привлеченные расцветом университета – большинство из них стали его преподавателями.
До 1524 г. монастырь был скромным, готическим, в упомянутом году все снесли, чтобы построить нечто, олицетворяющее славу ордена. Инициатором строительства выступил епископ Кордовы: Хуан Альварес Толедо (Juan Alvarez de Toledo), главным архитектором был назначен Хуан де Алава (Juan de Alava), эстафету мастера-строителя подхватили сам Родриго Хиль де Онтаньон (Rodrigo Gil de Hontanon) и Диего де Сальседо (Diego de Salcedo). Стройка длилась 86 лет и была завершена в 1610 г.
К церкви примыкает двухэтажная крытая аркада, украшенная изумительными скульптурными медальонами, лепным орнаментом и лестницей работы Хиля де Онтаньона.
С монастырем тесно связана история будущих Великих географических открытий: с монахами-доминиканцами дружил Христофор Колумб, который в одной из палат монастыря (Sala Profundis) впервые высказал мысль о том, что можно достигнуть Индий, если плыть на запад, через Атлантику. Монахи эту светлую мысль поддержали, ходатайствовали перед католическими королями за будущего великого мореплавателя, и устроили ему встречу с королевской четой в Алькале де Энарес.