Исток реки расположен в горах Виктор-Эммануил в центральном высокогорной районе острова Новая Гвинея. С высокогорных верховий недалеко от населённого пункта Телефомин Сепик течёт в северо-западном направлении. Недалеко от поселения Япсеи река покидает гористую местность и продолжает течение по индонезийской провинции Папуа, где вновь изменяет своё течение, уже на северо-восточное, и течёт по крупной островной впадине. В этом районе в Сепик впадает большое количество небольших рек, берущих начало в горах Бевани и Торричелли.
В долине реки Сепик очень интересны деревенская архитектура и «народные промыслы» – в других местах такого точно нет. Папуасская классика: лучшие маски, барабаны, перья райских птиц, кожа крокодила – сепикского пук-пука.