В 1505 году на Лиссабон обрушилась эпидемия чумы, привезенная на корабле из Италии. Король и двор были вынуждены покинуть город. Место Сао Рок, находящееся позади городских стен (теперь городской район Байрро Альто), стало кладбищем для жертв чумы. В это же время король Португалии, Мануэль I (годы правления 1495-1521), послал своего представителя в Венецию за мощами Св. Рока, покровителя погибших от чумы, чье тело было перевезено туда в 1485 году. Останки Св. Рока были переданы Лиссабону правительством Венеции и их разместили на чумном кладбище. Тогда же было принято решение построить место упокоения мощам Св. Рока и строительство начавшееся 25 марта 1506 года, было успешно завершено 25 февраля 1515 года.
В тот же период было основано Братство Св. Рока которое занималось обереганием святых мощей. Короля Иоана III ( правил с 1521 по 1557) не устраивала маленькая часовня Св. Рока и в 1555 году был заложен первый камень новой церкви.
