Легенда гласит, что Святой Франциск Ассизский во время своего странствия к Сантьяго де Компостела в 1217 году построил для себя маленькую хижину на этом месте. Позднее там была возведена большая церковь, а также одноименный монастырь посвященный Святому Франциску, Сан Франциско. Одним из архитекторов присоединившихся к проекту, был Сабатини. Церковь была построена в 1784 году, а интерьер был полностью завершен лишь сто лет спустя в 1884 году.
Вскоре церковь стала использоваться для различных церемоний. Во время Войны за Независимость, солдаты генерала Мюрата, жили в церкви, выгнав монахов. В 1812 году церковь стали использовать как госпиталь.
После войны монастырь был возвращен францисканцам. В 1869 году по решению правительства церковь была преобразована в национальный мавзолей, где решили захоронять выдающихся испанцев на манер Пантеона в Париже. Несколько лет спустя проект был забракован. В 1926 году король Альфонс XIII вернул церковь францисканцам. В 1965 году церковь получила титул Базилики. Здание претерпело множество изменений, перестроек и реставраций, последняя была в 2001 году.
Внутри церкви имеются семь капелл, которые расписывали выдающиеся художники, такие как: Франсиско Байеу, Франсиско де Сурбаран и Франсиско Гойа. Диаметр купола церкви составляет 33 метра, что делает его одним из самых больших в мире.