Этрусское по происхождению поселение благодаря своему местоположению было местом постоянного соперничества Мантуи и Милана. С 1478 года – формально независимый феод под управлением династии Гонзага. Именно здесь родился иезуит Луиджи Гонзага (1568), канонизированный в 1726 году и почитаемый как «молодежный святой».
5 августа 1796 в окрестностях городка в период первой итальянской кампании Наполеона состоялось «сражение при Кастильоне», в котором войска Бонапарта одержали важную победу над Австрией.
24 июня 1859 года неподалеку (в 5 км к востоку) во время второй войны за независимость Италии (также именуемой австро-итало-французской войной 1859 года) произошло «сражение при Сольферино», в результате которого Франция получила Ломбардию, а Мантуя перешла под контроль королевства Сардинии. Это кровопролитное сражение (более 6 тысяч погибших), а также ужасающая организация первой врачебной помощи, побудили очевидца битвы швейцарца Анри Дюнана (Henry Dunant) организовать целую кампанию в Кастильоне по оказанию помощи всем пострадавшим, под девизом «Все братья». Впоследствии Анри Дюнан напишет книгу «Воспоминания о битве при Сольферино», создаст Общество Красного креста и станет лауреатом первой Нобелевской премии мира (1901).
Среди наиболее любопытных достопримечательностей городка – древний замок Гонзага (16 век) и барочная церковь святого Луиджи Гонзага (1612).
Кастильоне-делле-Стивьере находится в 30 км к северо-западу от Мантуи.