Кафе Сан Марко открылось в 1914 году на улице via Battisti 18, что в 1 км к востоку от площади единства Италии, и стало излюбленным местом встреч триестинских «ирредентистов» - националистов, сторонников присоединения города к Италии. Только в этом кафе они могли найти газеты на итальянском языке, запрещенные австро-венгерским правительством, здесь же находилась подпольная лаборатория по производству фальшивых паспортов, требовавшихся для эмиграции в Италию. Кафе посещали не только антиавстрийские националисты, но и культурная элита Триеста, в том числе Умберто Саба, Итало Звево и Джеймс Джойс.
Во время второй мировой войны кафе было разрушено, однако впоследствии восстановлено и сейчас вновь является местом политических и культурных дискуссий триестинских студентов и интеллектуалов.